更高的气体阻隔特性 生物制药发力塑料包装

　　导读：生物制药行业是新药开发的主体。这一市场一直以两位数成长，预计在未来十年内还将进一步增长。这种不可逆的发展趋势与导致药物疗效增强和副作用减小的人类DNA的破解相关。
　　
　　许多新开发出的生物药物候选品种都具有在医疗保健市场获得成功的潜力。然而，将某个候选品种发展成为有效治疗手段所需的投资日益增长，其中蕴含着多方面的风险，这也导致过去十年里新药申请数量的下降。同时，对于增强疗效和降低副作用的希望值的大幅度提高，也对生物制药行业形成了更大的压力。
　　
　　生物制药当中的蛋白质和肽生产主要面临再现性、易于扩大规模，以及工艺稳健性等方面的挑战。除了安全、高效，还必须以正确方式给患者用药，以实现其疗效。将蛋白质以注射用药方式（注射用意味着不经过人类或动物体内的肠道）给药是一项复杂的挑战，包括对稳定性、生物利用度和药理机制的研究，这些都是可能导致失败的根源。
　　
　　由于与食品类似，如果采用口服方式，基于肽和蛋白质的生物药物将在消化系统中被溶解而不会产生疗效。因此，通常必须采用注射或输液方式。其困难之处在于必须达到所需的溶解度，以及有限的药物保质期。因此，注射用生物药物所用的包装元素将会在给药概念研发阶段发挥重要作用，它们可以显着影响各种药物配方的稳定性。
　　
　　简而言之，生物药物所具有的特有属性，意味着它们需要更复杂的密封容器系统，而玻璃作为常规的制瓶材料，有时会达到其能力极限。聚乙烯、聚丙烯等塑料聚合物是玻璃的良好替代材料，可以在很多应用领域作为初级包装材料，如固体和眼科制剂以及输液制剂。然而，由于在消毒后缺乏透明度，并且气体阻隔性能不足，这些聚合物并非理想的注射制剂包装材料。
　　
　　聚烯烃的使用
　　
　　有两种聚烯烃类塑料聚合物的应用实例，可用于初级包装材料，长期储存液体药物产品。一种是环烯烃共聚物（COC），另一种是环烯烃聚合物（COP）。其性能优于聚乙烯或聚丙烯，透明度高（图1），可析出有机成分低（塑料的典型特性），无金属离子析出。问题是，这些塑料化合物为什么没有被注射用药物和生物药物初级包装部门采用呢？
　　
　　未被广泛采用的原因，既是由于对受严格监管的制药行业环境经验有限，也是由于漫长的药物开发周期。另一个原因是成本压力，因为COC和COP这类高品质聚合物要比玻璃昂贵得多。最后，塑料瓶的操作不同于标准玻璃瓶灌装线，它们不适用于除热源箱的操作方式。相比之下，日本医药市场已经使用COP材质注射用塑胶瓶和注射器很多年了。
　　
　　生物制药的复杂性和敏感性已经引发了变化，并使高端塑料聚合物成为一项有吸引力的注射用容器初级包装解决方案。
　　
　　稳定性和吸附性
　　
　　影响生物药物在最终容器中储存期间稳定性的分解机制有很多种。已经进行了多项调查，以确定蛋白质类分子在用于初级包装的不同材料表面的吸附程度。观察结果表明，吸附程度与表面积大小成正比，并与蛋白质种类和配方有关。其它一些出版物声称，吸收是一个极为动态的蛋白质再吸收过程，在24小时内发生直至达到平衡。因此，低浓缩蛋白质药物制剂将承受高达初始浓度50%的降解。作为一种蛋白质模型，牛血清白蛋白（BSA）表现出温和的吸收度，即9%。即使是针对这种“温和”的损失，也必须进行显着的溢装以补偿产品损失，对生产效率和制造成本均会产生不利影响。图2显示有一部分BSA被吸附到玻璃瓶内壁，从而使产品受损。
　　
　　建议采取下列措施减少蛋白质吸附：
　　
　　●药物配方中加入高浓度惰性蛋白质，使玻璃表面达到饱和
　　
　　●添加碳水化合物、氨基酸表面活性剂，以降低容器内壁与蛋白质之间的相互作用
　　
　　●用硅油处理玻璃瓶表面以减少吸附
　　
　　最后一种措施具有一定的危险性。据报道，硅油液滴可能会导致蛋白质的聚合，使其丧失疗效。最后，同样重要的是，容器材料的选择也会影响蛋白质溶液的稳定性。Burkeetal在一项实证研究中对蛋白质与玻璃、聚酯、聚丙烯、聚酰胺等不同材料间的吸附特性进行了评估。该项研究的结果表明，针对每一种蛋白质选择适当的容器材料，对于最大程度地减小由于吸附造成的产品损失是至关重要的。
　　
　　使用COP塑料瓶可以通过减少容器表面的吸附，提高有效利用率，从而节省通常十分昂贵的生物药物溢装成本，应该足以抵消较高的COP塑料瓶成本。
　　
　　高PH值下的金属离子析出
　　
　　玻璃由一组无机氧化物构成，在制造过程中形成三维结构。PH值高于7的注射用药物溶液会对其表面产生侵蚀。在这种情况下，玻璃会释放金属离子，可能会对敏感的生物药物的稳定性和可用性产生不利影响。情况严重时，对玻璃表面的侵蚀甚至可能导致表面剥落，造成产品召回率上升。不难想象，PH值的变化或金属离子的析出，足以使生物药物配方中的蛋白质变性，从而削弱药物的疗效。对于与高PH值注射用药物溶液有关的问题，COP瓶是一个理想的解决方案。
　　
　　阻隔特性的增强
　　
　　尽管具有优越的兼容特性，COP瓶的气体阻隔性能却与玻璃一样较弱，这可能会影响对氧气敏感的生物药物的保质期。糟糕的阻隔性迫使该行业增加额外的阻隔袋，以阻止氧化和潮气影响；或通过冷冻干燥提高药物的稳定性。这种袋子可以由聚乙烯/聚酰胺/聚乙烯，或聚乙烯/乙烯醇/聚乙烯构成，甚至是不透明的铝袋，随着二氧化硅蒸发，半透明塑料袋也可适用。然而，额外的袋子不仅会增加生产成本，而且还必须承担额外的设备投资。冷冻干燥也会大大增加瓶子的生产成本，而且还必需购买冷冻干燥设备。从这方面来看，通过附加一层聚酰胺聚合物，制造出具有更高阻隔特性的多层塑料瓶，不失为一种有吸引力的解决方案。它具有更高的气体阻隔特性，使COP的优异特性更趋完善。
　　
　　具备更强阻隔特性的多层COP塑料瓶，为敏感生物药物提供了一个新的选择，并且没有现有单层PE、PP、COC或COP塑料瓶通常存在的局限。
　　
　　多层设计带来了更高的抗冲击特性，从而能解决诸多问题，例如在运输或储存过程中，确保注射溶液无菌，还可保护医护人员和患者不会因意外破损遭受有毒药物溶液的损伤。玻璃瓶与塑料瓶的抗冲击特性对比结果，取决于选择的测试方法和塑料牌号。多层COP塑料瓶的抗冲击性能比玻璃瓶高五到十倍。图5显示了多层塑料瓶令人印象深刻的抗冲击特性，在外壳破裂的情况下仍能保持完整。多层结构中抗穿刺的聚酰胺层能防止液体泄漏，并且多层瓶注定可用于细胞毒性药物溶液，例如在抗癌治疗中。极高的抗破损特性，可防止灌装和运输过程中的破裂，从而降低了生物制药的生产成本。这也会对总体成本的下降带来显着贡献。
　　
　　总结
　　
　　因此，更高的气体阻隔特性使高端环烯烃聚合物的主要特性得到了进一步增强，而未丧失任何原有优势，如低吸附性、无金属离子析出、高透明度和高滤水性能。关于气体阻隔特性，对新型多层塑料瓶进行的氧气阻隔测试证明，其阻隔水平优于任何用于注射用药物包装的现有塑料包装材料。多层设计的一项特殊优势是更高的抗破损特性，这是由于具有极高抗穿刺特性的聚酰胺增强了结构，并使这种包装适用于细胞毒性药物溶液。
　　
　　预计更加全面的考虑将使多层塑料瓶不再只局限于注射用容器这一专门用途。凭借其贯穿整个保质期的稳定性，灌装、运输和操作中的安全性，加之其经济性，它必将得到更广泛的推广。这将催生出适用于敏感生物药物特定功能需求的包装，并将使药物最终变得更加有效，更加安全。